DIAGNOSI PRENATALE DELLE ANOMALIE CROMOSOMICHE FETALI

Ogni cellula del nostro organismo possiede un nucleo al cui interno sono racchiusi 46 cromosomi, 23 di origine materna e 23 di origine paterna.

Costituiscono un'eccezione i globuli rossi circolanti nel nostro sangue, che non contengono un nucleo cellulare, e i gameti, ossia le cellule uovo femminili e gli spermatozoi maschili, che contengono un nucleo con solamente 23 cromosomi.

I cromosomi sono denominati con un numero, dal n.1 al n.22, tranne i cromosomi cosiddetti sessuali, identificati con le lettere X e Y dell'alfabeto (X è il cromosoma femminile e Y quello maschile).

I cromosomi contengono tutte le informazioni per il corretto funzionamento della cellula, e l'insieme dei cromosomi viene definito cariotipo.

COSA SONO I CROMOSOMI? COSA SONO I GENI? 

Ogni cromosoma è costituito da un lunghissimo (km...) filamento di DNA "impacchettato" a formare una struttura compatta.

I geni rappresentano le "unità funzionali" del DNA, ognuna delle quali svolge una funzione specifica per il corretto funzionamento della cellula.

Si potrebbe figurativamente immaginare il cromosoma come un enorme grattacielo e i geni come i singoli mattoni che lo costituiscono.

COSA SONO LE MALATTIE CROMOSOMICHE?

Durante il delicato processo di fecondazione della cellula uovo da parte dello spermatozoo e nelle prime fasi della divisione cellulare dello zigote (la prima cellula embrionaria) possono intervenire degli errori, a causa dei quali al posto dei 46 cromosomi ve ne possono essere in più o in meno.

Si parla così di trisomia quando nelle cellule dell'embrione vi è un cromosoma in più, di monosomia quando ve ne è uno in meno.

La più comune malattia cromosomica è la trisomia del cromosoma 21, nota come sindrome di Down.

Esistono tuttavia altre anomalie che non riguardano il numero dei cromosomi ma la loro morfologia e la loro struttura.

Le malattie cromosomiche nella maggior parte dei casi non sono ereditarie e sono strettamente connesse all'età dei genitori.

COSA SONO LE MALATTIE GENETICHE?

Ognuno dei geni contenuti nei cromosomi può subire delle alterazioni che ne impediscono il corretto funzionamento.

Perché il feto, e il bambino successivamente, ne sia affetto è necessario che uno o entrambi i genitori siano malati di una determinata malattia genetica oppure portatori sani della stessa.

Le malattie genetiche oggi conosciute sono migliaia. La più comune è la fibrosi cistica.

Le malattie genetiche sono nella maggior parte dei casi ereditarie e non dipendono dall'età dei genitori.

COSA SONO LE MALFORMAZIONI?

Una qualsiasi anomalia strutturale dell'organismo fetale è chiamata malformazione. Teoricamente qualsiasi organo o struttura del corpo ne può esserne affetta.

Le malformazioni possono essere espressione di una malattia cromosomica o di una malattia genetica oppure no.

L'esposizione a farmaci, a inquinanti ambientali, ad agenti biologici (quali virus, batteri e protozoi) possono esserne causa, anche in presenza di un corredo cromosomico e un assetto genetico del tutto normale.

TECNICHE DIAGNOSTICHE 

DELLE ANOMALIE CROMOSOMICHE DEL FETO 

Esistono diverse metodiche che consentono la diagnosi prenatale di eventuali anomalie cromosomiche, genetiche e malformative del feto.

Tra queste distinguiamo tra tecniche INVASIVE e NON INVASIVE, con riferimento alla pericolosità o meno delle stesse per il feto.

VILLOCENTESI E AMNIOCENTESI

Rappresentano ancora oggi il riferimento per la diagnosi precoce delle anomalie cromosomiche del feto con cui le altre tecniche si devono confrontare.

Sono metodiche invasive, gravate quindi da un certo rischio, seppur minimo, per il feto (0,5 - 1% di aborti legati alle procedure).

Consistono entrambe nel prelievo di cellule fetali direttamente attraverso l'addome materno. Le cellule prelevate vengono successivamente trattate per estrarne i cromosomi e, in alcuni casi il DNA, che verranno analizzati.

La VILLOCENTESI prevede il prelievo di alcune cellule della placenta fetale (la placenta, con alcune rare eccezioni, è "cromosomicamente" identica al feto). Va effettuata intorno alla 10-12esima settimana di gestazione.

L'AMNIOCENTESI prevede invece il prelievo di una certa quantità di liquido amniotico in cui sono sospese cellule del feto. Va effettuata intorno alla 15-17esima settimana di gestazione.

Il CGH-ARRAY è una metodica ultrasensibile di analisi molecolare del cariotipo fetale eseguita sui villi coriali o su liquido amniotico. Essa è in grado di evidenziare, oltre alle anomalie normalmente riscontrabili attraverso villocentesi e amniocentesi, anche alterazioni sub-microscopiche dei cromosomi (microdelezioni, microduplicazioni) responsabili di alcune malattie rare.

ANALISI DEL DNA FETALE SU SANGUE MATERNO

È la tecnica non invasiva che più si avvicina ai risultati di villocentesi e amniocentesi.

Alcune cellule della placenta primitiva, contenenti il DNA del feto, migrano nel sangue della mamma.

Solamente da qualche anno è possibile studiare il corredo cromosomico del feto con un semplice prelievo di sangue della madre, senza alcun rischio per il nascituro.

La metodica possiede un'attendibilità diagnostica superiore al 99%.

Pochissimi laboratori possono garantire standard di eccellenza elevati, da cui gli elevati costi (diffidare da metodiche "low cost").

Può essere effettuata a partire dalla 10^ settimana di gestazione.

Recentemente sono state introdotte metodiche in grado di analizzare, oltre ai cromosomi del feto, un pannello quanto più completo possibile di malattie genetiche ereditarie o ad insorgenza spontanea ("de novo").

ULTRASCREEN (o DUO-TEST COMBINATO)

Prima dell'introduzione nella pratica clinica del test del DNA fetale su sangue materno rappresentava la principale metodica non invasiva per la diagnosi precoce delle anomalie cromosomiche fetali.

Consiste nella misurazione attraverso un' ecografia della translucenza nucale fetale, un sottile accumulo di liquido dietro il collo del feto che, se in eccesso, può essere indice di malattia cromosomica.

L'esame è completato da un prelievo di sangue della mamma, in cui vengono determinati i livelli plasmatici di due proteine correlate alla eventuale presenza di una cromosomopatia del feto.

I risultati ottenuti (misura della translucenza nucale e delle proteine materne free beta-hCG e PAPP-A) vengono inseriti in un calcolatore e, in funzione dell'età materna, stimano un livello generale di rischio che il feto sia o meno affetto da malattie cromosomiche.

L'attendibilità diagnostica della metodica è stimata ad oltre l' 85%.

Deve essere effettuato tra la 11 e la 13esima settimana gestazionale.

ECOGRAFIA OSTETRICA "GENETICA"

L'esame ecografico nelle diverse settimane di gravidanza ha la finalità principale di valutare l'accrescimento e il benessere del feto.

Già a partire dalla 12-13esima settimana è possibile eseguire la cosiddetta "ecografia genetica" che ha il fine di identificare precocemente alcune alterazioni che spesso si associano ad anomalie cromosomiche (aumento della translucenza nucale, ipoplasia delle ossa nasali, alterazione Doppler del dotto venoso di Aranzio, rigurgito della valvola tricuspide, presenza di arteria ombelicale singola e altre).

L'ecografia del quinto mese, conosciuta comunemente come "ecografia morfologica", esplora l'anatomia del feto, evidenziando eventuali malformazioni che, come accennato in precedenza, posso riflettere un qualche disordine dei cromosomi oppure presentarsi come anomalie isolate, non "genetiche".

L'esperienza del singolo operatore, l'apparecchiatura utilizzata, la posizione del feto all'interno dell'utero materno, l'ecogenicità dei tessuti materni (maggiore rappresentazione del tessuto adiposo, maggiore ritenzione idrica, fattori "costituzionali"), possono tutti condizionare la qualità dell'esame ecografico.

DIAGNOSI PRECOCE DELLE ANOMALIE GENETICHE FETALI

Le malattie genetiche oggi conosciute sono migliaia.

Non è possibile uno screening prenatale di tutte le malattie genetiche che possono colpire il feto.

È possibile però ricercare nel genoma fetale un'alterazione di un gene eventualmente alterato nei genitori, qualora essa sia nota.

Le metodiche impiegate a tale fine sono la villocentesi, l'amniocentesi o il test del DNA fetale nel sangue materno che, oltre ad analizzare i cromosomi fetali, posso anche evidenziare l'eventuale anomalia di un singolo gene quando espressamente richiesto (ad es. quando entrambi i genitori siano portatori della mutazione del gene della fibrosi cistica).

Recentemente è stata introdotta una metodica che, con un semplice prelievo di sangue della madre, permette di esplorare un ampio pannello di geni del feto onde escludere la presenza di malattie genetiche ereditarie e sporadiche ("de novo").

PERCHÈ ESEGUIRE LA DIAGNOSI PRENATALE?

Le principali indicazioni ad seguire la diagnosi prenatale delle anomalie cromosomiche del feto sono:

- età materna uguale o superiore a 35 anni

- presenza di anomalie del feto all'ecografia

- familiarità per una determinata malattia cromosomica o genetica

- "ansia" dei genitori

Riguardo l'età materna, è noto infatti come vi sia un certo rischio di cromosomopatia intrinseco per ogni fascia di età della mamma.

Riguardo la sindrome di Down, in particolare, la tabella a lato quantifica il rischio di una tale eventualità.